Devinsky ら 2017 — ドラベ症候群への CBD ランダム化比較試験

元論文: Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome / The New England Journal of Medicine (2017) / DOI: 10.1056/NEJMoa1611618

ドラベ症候群(Dravet syndrome、薬で発作を止めにくい子どものてんかんの一型)を持つ患者に対する CBD(カンナビジオール) の効果を検証した、医学界で最も格付けが高い形式の臨床試験(ランダム化二重盲検プラセボ対照試験、RCT)。Devinsky らが米国を中心とした国際共同研究として実施し、2017 年に New England Journal of Medicine に発表。翌 2018 年の CBD 医薬品 Epidiolex の FDA 承認の主要根拠 となった、現代医療大麻研究の節目となる 1 本。

この論文がわかる 3 行

1. ドラベ症候群 という難治性の小児てんかんに対し、CBD 経口液剤 がプラセボと比べて発作頻度を統計的に有意に減少させた
2. CBD 群では 下痢・倦怠感・食欲低下・肝酵素値の上昇 などの副作用が報告された
3. この試験を含む一連のエビデンスが Epidiolex の FDA 承認(2018 年)につながった

なぜこの論文が重要か

ドラベ症候群は 難治性てんかんの代表的な症候群 の一つで、複数の抗てんかん薬を使っても発作が抑えきれない患者が多く、治療選択肢が限られていた。CBD は一部の症例報告で効果が示唆されていたが、大規模なランダム化比較試験で有効性を検証した のは本試験が画期的だった。

論文の影響は大きく:

• Epidiolex(精製 CBD 経口液剤)の FDA 承認(2018 年)につながり、米国で初めて植物由来カンナビノイドが医薬品として承認された
• 後続研究で レノックス・ガストー症候群、結節性硬化症 に伴う発作への効果も確認され、Epidiolex の適応が拡大された
• 大麻由来成分の医薬品開発の 臨床試験の方法論 を確立した

カンナビノイドの医療応用に関する議論で、CBD が実際に疾患に効くことを臨床試験で示した最初期の本格的研究 として位置づけられている。

何を調べた研究か

研究デザイン

• 二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験(double-blind, placebo-controlled RCT)
• 二重盲検: 被験者・治験担当医のいずれも、誰が実薬を受けたか分からない設計
• 多施設共同研究: 米国、欧州、オーストラリアの複数施設で実施
• 試験期間: 導入期(ベースライン)4 週間 + 治療期 14 週間

対象

• 対象者: 2 歳から 18 歳のドラベ症候群患者(計 120 名)
• 既存治療: 全員が既存の抗てんかん薬を服用中で、複数薬物療法を受けても発作が抑えきれない難治性症例
• 割付: ランダムに CBD 群(61 名)と プラセボ群(59 名)に分けられた

介入

• CBD 群: 経口液剤(精製 CBD)を体重あたり段階的に増量し、最終的に 20 mg/kg/日 まで投与
• プラセボ群: 同形状・同色の有効成分なし液剤
• 両群とも既存の抗てんかん薬は継続

主要評価項目

• 痙攣性発作の月間頻度の変化率(治療期と導入期の比較)

わかったこと

論文の主要な結果(原文より):

主要評価項目

• CBD 群 の月間痙攣性発作頻度: 治療前 約 12.4 回 → 治療中 約 5.9 回(中央値)
• プラセボ群 の同頻度: 治療前 約 14.9 回 → 治療中 約 14.1 回(中央値)
• 群間差は統計的に有意(p = 0.01)とされた

副次評価項目

• 発作頻度が 50% 以上減少した患者の割合: CBD 群 約 43%、プラセボ群 約 27%
• 完全発作消失: CBD 群で 5%(プラセボ群 0%)

副作用

CBD 群で プラセボ群より高頻度で発生 した副作用:

• 眠気・倦怠感
• 食欲不振・体重減少
• 下痢
• 肝酵素値の上昇(他の抗てんかん薬、特にバルプロ酸との併用で報告)

CBD 群で 8 名(約 13%)が副作用により試験を中止 した(プラセボ群は 1 名)。

限界と注意点

著者らが論文で明示している限界事項:

• 試験期間が 14 週間と短く、長期効果や長期安全性の評価は別途必要
• 対象が限定的: ドラベ症候群の患者のみで、他のてんかん症候群への一般化は別途研究が必要
• 小児中心: 成人例での効果は本試験では評価されていない
• 既存抗てんかん薬との相互作用: CBD は CYP 酵素(肝臓の薬物代謝酵素群)、特に CYP3A4・CYP2C19 を阻害するため、他の抗てんかん薬の血中濃度を上昇させる可能性が指摘された
• 被盲化の不完全さ: CBD 特有の副作用(眠気・下痢)が早期に現れることで、治験担当医・被験者が割付を推測する余地があった可能性
• ドラベ症候群以外への効果は別途検証が必要: 後の試験でレノックス・ガストー症候群、結節性硬化症に伴う発作への効果が示されたが、てんかん全般に効くわけではない

また、本試験で使用された CBD は 植物由来の高度精製品(後の Epidiolex 製剤の原型)であり、市販されている CBD オイル等のサプリメント製品とは品質・濃度・規制が大きく異なる 点に注意が必要である。

私たち読者が知っておくべきこと

本試験は、特定の難治性てんかん症候群に対する CBD の有効性を、厳密な臨床試験で確認した代表的な論文 である。一方、本試験の結果が「CBD があらゆるてんかんや関連症状に効く」ことを意味するわけではない点には注意が必要となる。

• 本試験は ドラベ症候群 という特定の症候群に限定された検証である
• 効果が確認された CBD 経口液剤 は 医師の処方によって使用される医薬品(米国では Epidiolex)であり、一般市販の CBD 製品(濃度・含有量がばらつく)とは別物である
• 副作用が無視できない頻度で発生 しており、医療用途でも医師の管理下での使用が前提

日本国内では、2024 年改正大麻取締法のもと大麻草由来医薬品の臨床利用への枠組みが整理されたとされ、Epidiolex 相当の製剤の導入が議論されている段階である。医療上の判断は必ず医師等の専門家に相談する必要がある。

出典

• Devinsky, O., et al. (2017). “Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome”. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa1611618
• U.S. Food and Drug Administration. “FDA — Cannabis-derived compounds (Epidiolex)”. https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/fda-regulation-cannabis-and-cannabis-derived-products-including-cannabidiol-cbd